2018-06-01
虽然我们最近常看到一些关于氟化物的负面新闻，比如由其造成的环境污染，以及氟化聚合物对人体的潜在危险。不过，其实大可不必谈“氟”色变。氟是元素周期表中最具电负性的原子，在有机和药物化学中都有广泛的应用。实际上，用氟取代氢往往可以提高药物的生物活性，而且由于碳氟键很强，更能耐受体内的代谢化学环境。为此，许多化学家都热衷于制造药品的氟化衍生物。不过，对于某些有机化合物来说，很难获得其功能化的氟代物。
最近，瑞士的苏黎世联邦理工学院有机化学实验室的化学家Jakub Saadi和Helma Wennemers研发出了一种具有通用性的仿生方法，利用氟丙二酸半硫酯（fluoromalonic acid half thioesters，F-MAHT）作为氟代乙酸酯的替代物，从而使对映选择性的羟醛缩合反应得以进行，使得氟代乙酸酯可以有选择性地添加到有机化合物上。他们的研究成果发表在《Nature Chemistry》上。（Enantioselective aldol reactions with masked fluoroacetates.Nature Chemistry, DOI: 10.1038/nchem.2437）
醋酸酯是许多天然产物和药品分子中一种常见的结构模块，包括他汀类药物和多聚乙酰。对一般的药物来说，获得其氟代化合物的一种方法是使用氟代乙酸酯作为构建模块，因为其反应性与醋酸酯非常相似。但问题来了，氟代乙酸酯的羟醛缩合反应往往生成外消旋混合物的产物。对于药物分子，手性对于其生物相容性至关重要。外消旋混合物中含有的左旋和右旋分子通常很难被分离。因此，理想的情况是这种氟代乙酸酯的反应本身具有对映选择性。
Saadi和Wennemers设计的策略是使用Meldrum酸，即丙二酸环异丙酯为前体，以产生F-MAHT。Meldrum酸是刚性环结构，氟可以通过三个步骤取代Meldrum酸上两个羰基之间的氢原子。然后，此化合物与甲硅烷基化苯硫酚反应，经历一个亲核开环反应，产生甲硅烷基酯中间体，再被水解为F-MAHT。
F-MAHT代替氟代乙酸酯用于羟醛缩合反应的优势在于：它允许温和并有选择性的反应条件，以及不断产生二氧化碳气体，从而驱动化学反应朝向产物方向移动。此外，使用奎尼丁脲催化剂将可以控制F-MAHT的哪一面与醛发生反应。化学家们又优化了该反应的条件，他们能够通过F-MAHT衍生物与各种芳族和脂族醛的反应，在控制对映选择性的前提下得到多种氟代醛醇产品。
他们用这种方法进行了阿托伐他汀（立普妥）氟化类似物的简短全合成，不仅得到了预期产物，还达到了30％的总产率。其中关键一步涉及F-MAHT羟醛缩合反应和还原到氟代醛中间产物的过程。通过这个实验，他们证明了F-MAHT也可以替代氟代乙醛。 氟代乙醛具有高度反应性，会产生一堆复杂混合物，Saadi和Wennemers的方法克服了这个问题。